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這項新技術 助推生物制品進入粉末給藥時代?
瀏覽: 發布日期:2020-11-19
采用薄膜凍干(thin film freezing)技術,將生物制品制成粉末的新方法,有望實現靈活的遞藥形式,提高作用,破解冷鏈成本難題。在COVID-19大流行背景下,薄膜凍干技術來得正當其時。
 
Robert O. (“Bill”) Williams III博士是德克薩斯大學奧斯汀分校(UT-Austin)藥學院分子藥物與遞藥系主任,在遞藥、工藝與生物技術領域擁有49項專*。適用范圍很廣的薄膜凍干技術是他的新成就之一,有望運用于大分子、小分子、疫苗、植物藥,同時保持治療和成本優勢。該項目是與UT-Austin化學工程教授Keith P. Johnston博士,以及陶氏化學公司合作開發,目的是提高水溶性差的藥物的遞藥性。當這一項目的知識產權重新回到UT-Austin時,引起了該校校友、Lung Therapeutics公司總裁、CEO Brian Windsor博士的注意。Windsor博士獲得了該產品的知識產權授權許可,決定圍繞這個產品新組建TFF Pharmaceuticals公司,TFF的名稱,來自于薄膜凍干(thin film freezing)的英文名稱。
 
 
 
 
 
 
▲UT-Austin藥學院分子藥物與遞藥系主任Robert O. (“Bill”) Williams III博士(圖片來源:UT-Austin官網)
 
薄膜凍干的工作原理
 
薄膜凍干(TFF)的工藝相對簡潔。TFF公司采用一種有效成分,將小分子藥物,或是諸如DNA、RNA或疫苗之類的生物制品,溶解在純水或與有機助溶劑混合的水中。TFF使用惰性載體轉運活性成分進入,迅速將溶液冷凍成小于500微米的薄膜。這一知識產權的亮點在速度方面,快速凍結將分子鎖定在阻止降解的狀態,成為這一工藝過程的關鍵所在。接著將冷凍的溶劑升華,留下精細粉末,這種粉末,可以很好地用于吸入給藥、鼻腔給藥,或復溶為注射劑。
 
Williams博士承認,大家最初是擔心這項技術對生物制品的影響。如果冷凍速度不夠快,就會使蛋白質和多肽分子變性。TFF方法可以在50到2000毫秒之間的任何時間,使得與表面接觸的液滴凍結,因此大幅減少所需的表面積與體積比。當溶液結晶時,就會形成一種幾乎完全是高活性藥物的粉末。
 
克服噴霧干燥、凍干不足,改善作用?
 
噴霧干燥是一種已經使用了幾十年的常用技術,利用熱量蒸發形成干粉。但噴霧干燥技術產生的粉末孔隙度不夠大,無法實現有效的肺深層遞藥。與薄膜冷凍相比,噴霧干燥更容易生成設計不良的顆粒。另一方面,凍干等較慢的方法,需要將蛋白質或多肽長時間暴露于界面,增加分子降解風險,以及引入污染物的可能性。薄膜冷凍的冷卻速度,比通過凍干冷凍的速度快100到1000倍,使得表面積與體積比減小。
 
Dale Christensen博士是TFF公司的臨床顧問,他從一開始就參與到相關工作中。這家公司的干粉可吸入產品,最初擬用于治療受損和患病的肺,以及肺移植后的器官排斥反應。隨著公司的發展,這項技術的用途已經超越開始的估計范圍。Christensen博士表示,正在尋找可以從鼻內、眼內與局部給藥中受益的適應癥。適當大小的顆粒形成的穩定粉末,可以遞藥到肺的所有部位,與皮下遞藥相比,優勢明顯。對于粘膜免*,人體利用IgA保護胃腸道免*力,以抵抗具有傳染性的有機體。通過注射接種的傳統疫苗,往往會繞過粘膜表面,因此無法引起IgA反應。這或許能夠解釋,為什么一些疫苗并不適用于呼吸道疾*。如果采用適用的粉末,將活的或滅活病*遞送到肺部,并在該部位產生抗原,通過IgA與繼發性IgG響應,從而產生全身保護作用。
 
ITT公司CEO Glenn Mattes先生認為,作用的提高與疫苗和治療藥物的成本效益直接相關。以較低的劑量遞藥到肺部,作用*好,不良事件特征也會改善。以通常用于治療肺曲霉病的抗真*藥為例,這些藥物在很長一段時間內靜脈內給藥,后來過渡為口服給藥。這些藥物會導致肝毒性和肝酶升高。接受推薦劑量的患者中,有20%患有受到視力障礙困擾,例如模糊和復視,這通常會導致他們中止治療。這些藥物還抑*代謝其它藥物的系統,導致強烈的藥物-藥物相互作用。對于肺曲霉病,采用傳統的抗真*藥物治療,會導致胃腸道藥物濃度高,血液中生物利用度要達到50-80%,才會有10%進入肺部。換句話講,如果給藥200 mg,全身吸收可能有150 mg,有10到20 mg會進入肺部。而使用TFF技術,將能夠直接向肺部遞藥80 mg劑量,不會導致肺功能下降,也不會產生視覺障礙與肝毒性。采用TFF技術制成的粉劑,可以只使用口服傳統劑量的40%,直接向肺部提供更大的治療劑量,還可以消除不良副作用。
 
破解冷鏈成本難題
 
在某些情況下,疫苗成本的80%可以歸因于冷鏈所需的溫度控制。將液態疫苗制成粉末,將大幅降低倉儲與運輸成本。例如,兩種領頭的mRNA疫苗需要-20至-80℃的溫度才能保持活力。Mattes先生表示,在至少一個例子中,經薄膜冷凍制成的干粉,在25℃下保存長達6個月時,證明能夠保持活性藥物成分的活性與穩定性。正在深入探索中TFF的潛在優勢,受到業界關注。TFF公司正在與十幾家大型醫藥公司合作,對生物制品與COVID-19疫苗開展技術檢測。這些大型醫藥公司中,很多都嘗試過噴霧干燥,但發現噴霧干燥并不適用于siRNA、質粒DNA和mRNA。
 
TFF公司目前正在與20家公司就疫苗、生物制品、新化學實體與植物藥展開合作,包括與相關公司簽訂材料轉讓協議和工作說明書。TFF公司自己也在開發用于治療侵襲性肺曲霉病的伏立康唑干粉制劑,用于實體器官移植的免*抑*藥物他克莫司,以及用于治療COPD和哮*的吸入性干粉藥物組合產品。這些在研產品在505(b)(2)注冊審批途徑下申報。
 
參考資料:
 
[1] TFF Pharmaceuticals’ Scientific Consultant Robert O. Williams III Named to National Academy of Inventors. Jan 7, 2020. Retrieved Sept 23, 2020 from https://www.businesswire.com/news/home/20200107005656/en/TFF-Pharmaceuticals%E2%80%99-Scientific-Consultant-Robert-O.-Williams-III-Named-to-National-Academy-of-Inventors
 
[2] Matthew Pillar. Are Dry Powder Biologics Ready For Primetime? Sept 21, 2020. Retrieved Sept 22, 2020 from https://www.bioprocessonline.com/doc/are-dry-powder-biologics-ready-for-primetime-0001
 
[3] Fraiser Kansteiner. Researchers develop dry powder remdesivir to strike COVID-19 where it counts. Aug 28, 2020. Retrieved Aug 30, 2020 from https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/using-inhaled-remdesivir-and-a-repurposed-tapeworm-med-to-hit-covid-19-where-it
 
[4] Business Wire. TFF Pharmaceuticals Comments on Animal Studies in the Development of High Potency Remdesivir as a Dry Powder for Inhalation by Thin Film Freezing. Sept 24, 2020. Retrieved Spet 24, 2002 from https://nz.news.yahoo.com/tff-pharmaceuticals-comments-animal-studies-131500196.html
 
 
 

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